PROGETTO TRANS-ALS

FRRB 2015-023 - Translating molecular mechanisms into ALS risk and patient’s well-being (TRANS-ALS)

BACKGROUND

Amyotrophic Lateral Sclerosis - SLA - is a neurodegenerative disease that affects 2 people every 100,000 individuals a year and leads to a progressive degeneration of motor neurons.  In 90-95% of cases, the cause of the disease is unknown, while in 5-10% of cases a genetic cause has been identified.  The survival of patients is on average 3-4 years after diagnosis, and there is actually no cure available, but only therapies impacting on disease progression.

PROJECT AIMS AND DEVELOPMENT

The project aims at using complementary preclinical and clinical approaches that will provide better knowledge on mechanisms of disease onset and phenotypic variability, identifying novel diagnostic approaches and druggable pathways.

In order to achieve these results, the project will address the following issues:

1. To identify signatures of disease onset and progression, and disease-modifier mechanisms whose modulation in available in vitro and in vivo ALS models can prevent or exacerbate disease phenotypes;
2. To develop a new platform of in vitro ALS models, including reprogrammed cell models from patients, based on specific mechanism-linked readouts, in order to assess the effect of known and new susceptibility genes identified in ALS patients and to define new druggable targets pathways;
3. To use available pre-clinical models in order to assess the effect of gene silencing, protein toxicity, and other potential susceptibility factors on disease onset and progression;
4. To identify signatures of disease onset and progression in ALS patients and in subjects at risk of disease through genetic and clinical characterization, and to investigate the link between immune cell signaling and neurodegeneration.

 ACHIEVED RESULTS

LAY ABSTRACT

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara con esito fatale. Poiché i meccanismi della malattia sono tuttora sconosciuti, e non ci sono farmaci in grado di arrestare o rallentare significativamente il corso della malattia, TRANS-ALS ha riunito neurologi e biologi in Lombardia, per sviluppare e validare teorie sull’insorgenza della malattia e della sua evoluzione, utili a migliorare la diagnosi e la cura del paziente. Grazie ai modelli sviluppati nel Progetto, i biologi hanno scoperto che i motoneuroni derivati dalle cellule iPSC possono aiutare a capire i meccanismi patogenici mediati della mutazione C9ORF72, la più frequente nella SLA, e individuare nuovi bersagli terapeutici. Nei modelli animali, i ricercatori hanno identificato dei biomarcatori nel sangue utili a distinguere i topi (e i pazienti) con malattia ad andamento lento o veloce, utili per la classificazione dei pazienti negli studi clinici. Inoltre, hanno osservato che una rapida ed efficace risposta infiammatoria/immunitaria in fasi molto precoci della malattia produce un significativo ritardo nell’insorgenza dei sintomi diventando invece dannosa nelle fasi successive, suggerendo l’importanza di un controllo mirato dell’infiammazione.

Parallelamente, i neurologi hanno raccolto i dati demografici, genetici, neuropsicologici, neuroradiologici e biologici di 418 pazienti, osservato l’evoluzione della malattia in diversi gruppi di pazienti, e rilevato l’impatto che i sintomi della malattia hanno sul malato, la sua famiglia, la società e le attività assistenziali. Il Progetto ha inoltre evidenziato che, al contrario di quanto succede in altre patologie, i familiari “a rischio” di sviluppare la SLA sono riluttanti a partecipare ad un percorso di screening.

La raccolta di materiale biologico dei pazienti ha permesso di creare una “bio-banca” a cui i biologi possono attingere per validare le loro ipotesi sul paziente, costituendo una importante risorsa per nuove ricerche.