Progetto THYMALL

Progetto FRRB 3439334 - Epigenetic modifiers of the GTF2I axis in thymomas and acute lymphoblastic leukemias: a new repurposing paradigm across rare tumors

L'Ente Capofila del progetto è Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. IRCCS. Il Responsabile Scientifico del progetto è Prof. Giuseppe Testa.

RIASSUNTO DEL PROGETTO

GTF2I è un fattore di trascrizione coinvolto nella patogenesi e nella progressione di diversi tumori rari tra cui i tumori epiteliali timici (TETs), i tumori mediastinici più frequenti nell’adulto, e la leucemia linfoblastica acuta (ALL), il cancro pediatrico più comune e la principale causa di morte correlata al cancro prima dei 20 anni. Entrambe le patologie possono essere difficili da trattare e costituiscono un grave problema per la salute pubblica.

I TETs sono causati principalmente da una mutazione ricorrente del driver gene GTF2I, nota come p.L383H/L424H, che si verifica fino al 49% dei pazienti, che è stata dimostrata oncogenica nelle cellule epiteliali murine timiche (TEC) (Kim et al. 2021). In almeno il 10% dei casi di ALL, riarrangiamenti ricorrenti che interessano il fattore di trascrizione double homeobox 4 (DUX4) e producono DUX4 riarrangiato (DUX4-r) sono stati descritti come l'evento più frequente. Abbiamo scoperto che GTF2I è un interattore chiave di DUX4-r richiesto per la sua attività in ALL.

I nostri dati pubblicati e preliminari indicano che il targeting farmacologico dei cofattori/regolatori HDAC/LSD1 di GTF2I è una via terapeutica promettente per TETs e ALL. In questo progetto, combineremo modelli cellulari, mini-organi e modelli animali, insieme ad approcci trascrittomici, epigenomici e proteomici all'avanguardia, per caratterizzare la sicurezza e l'efficacia del targeting farmacologico di GTF2I a livello molecolare e funzionale in contesti pre-clinici. Il nostro lavoro servirà come proof-of-concept per una nuova terapia mirata per TETs e ALL associati ad alterazioni di GTF2I.