Progetto FRRB 1737591 - Exploring LRRK2-Clusterin pathway as a therapeutic strategy for Parkinson’s disease.
Dati del progetto:
| Nome e cognome della/del PI | Dr.ssa Isabella Russo |
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| Acronimo | CluInhForPD | |
| ID progetto | 1737591 | |
| Ente ospitante | IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli – Brescia | |
| Patologia di interesse | Malattia di Parkinson | |
| Area di Ricerca | Neurologia | |
| Data di inizio Progetto | 1° giugno 2021 | |
| Data di fine Progetto | 31 maggio 2024 (prorogato fino a 30 Novembre 2024) | |
| Importo assegnato | € 483.320,00 | |
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Tipo Progetto |
Individuale |
PROJECT SUMMARY
La malattia di Parkinson (MP) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla morte di neuroni dopaminergici e dalla formazione di inclusioni proteiche di a-sinucleina nei neuroni sopravvissuti. Si pensa che la malattia sia causata dalla propagazione cellulare di aggregati di α-sinucleina rilasciati da neuroni danneggiati e degenerati. Pertanto, la degradazione di questi aggregati è un processo chiave per controllare la progressione della MP.
Risultati preliminari generati nel nostro laboratorio hanno dimostrato che una proteina chiamata Clusterin è capace di legare aggregati di a-sinucleina e di interferire così con la loro fagocitosi e degradazione da parte delle cellule gliali astrocitarie. Inoltre, abbiamo osservato che gli astrociti con la mancanza del gene LRRK2, gene correlato ai casi familiari e sporadici di Parkinson, presentano ridotti livelli di Clusterin. Questi risultati ci hanno portato ad ipotizzare che uno dei meccanismi patologici alla base della malattia possa essere proprio la de-regolazione del processo cellulare LRRK2-Clusterin che potrebbe favorire la propagazione neuronale di aggregati di a-sinucleina e così la progressione della malattia. Pertanto, questo progetto di ricerca si pone come obiettivo principale l’investigazione del processo cellulare LRRK2-Clusterin come causa della propagazione di aggregati patologici di a-sinucleina e della neurodegenerazione osservata nella MP. Di interesse, questo progetto ha lo scopo finale di investigare l’inibizione farmacologica del pathway cellulare LRRK2-Clusterin (con inibitori chinasici di LRRK2) come strategia terapeutica per la MP.
I risultati ottenuti in questi due anni di ricerca ci hanno permesso di identificare il meccanismo mediante il quale LRRK2 regola i livelli di Clusterin. Inoltre, abbiamo osservato che gli astrociti sia murini che umani con la mutazione LRRK2 G2019S riportano difetti nel fagocitare gli aggregati di a-sinucleina, disfunzione che porta ad una maggiore propagazione di aggregati di a-sinucleina nei neuroni.
Una breve presentazione PowerPoint del progetto è disponibile qui.
Il booklet relativo ai 16 progetti finanziati è disponibile qui.