Progetto FRRB 1731651 - Chnndroitin sulfate proteoglycan-4, secreted by a binding imbalance between SP1 and NF-kB on CHST11 gene, triggers sympathetic cardiac denervation in Duchenne Muscular Dystrophy.
Dati del progetto:
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Nome e cognome della/del PI |
Dr.ssa Claudia Bearzi |
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Acronimo |
CONNECTION |
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ID progetto |
1731651 |
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Ente ospitante |
Fondazione IRCCS Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico – Milano |
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Patologia di interesse |
Distrofia muscolare di Duchenne |
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Area di Ricerca |
Malattie Rare |
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Data di inizio Progetto |
1° aprile 2021 |
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Data di fine Progetto |
31 marzo 2024 |
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Importo assegnato |
€600.000,00 |
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Tipo Progetto |
Individuale |
PROJECT SUMMARY
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una patologia neuromuscolare caratterizzata dalla degenerazione della muscolatura scheletrica e cardiaca. Abbiamo dimostrato che l’innervazione simpatica cardiaca nel topo distrofico è molto ridotta per l’accumulo di proteine della matrice extracellulare, tra cui il proteoglicano CSPG4, rilasciato dai macrofagi richiamati dall’infiammazione presente nel cuore distrofico.
Dati preliminari hanno inoltre evidenziato una marcata riduzione del fattore di trascrizione SP1 nei macrofagi distrofici, proponendolo come principale responsabile dello sbilanciamento molecolare. Esperimenti preliminari di sequenziamento della cromatina hanno identificato chst11, enzima deputato al rilascio dei proteoglicani nella matrice extracellulare, quale bersaglio putativo di SP1. Di conseguenza, abbiamo agito sul ripristino dell'attività di SP1 sul promotore di chst11 utilizzando la tecnologia CRISPR-dCas9: il nostro sistema è in grado di modulare l’espressione chst11 con un conseguente effetto soppressivo sulla trascrizione di cspg4.
Valideremo la nostra ipotesi attraverso applicazioni di biostampa 3D per la costruzione della giunzione neuro cardiaca in un contesto ambientale distrofico. Inoltre, svilupperemo CART contro CSPG4 per il trattamento di suini distrofici che abbiamo sviluppato come modello avanzato di studio.
L’approccio terapeutico multifattoriale, che proponiamo, evidenzia la necessità di un intervento multifocale che identifichi e corregga le complicate relazioni di causa ed effetto tra i differenti sistemi fisiologici colpiti, che a loro volta possono scompensare ulteriori sistemi a valle.
La risoluzione del presente progetto aprirà la strada allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici multisistemici che miglioreranno le aspettative di vita dei pazienti affetti da DMD.
Una breve presentazione PowerPoint del progetto è disponibile qui.
Il booklet relativo ai 16 progetti finanziati è disponibile qui.