Progetto FRRB 1740526 - Precision Medicine Applied to Leigh Syndrome at different stages: development of a Neonatal metabolic supplementation and a fetal gene THERapy approach.
Dati del progetto:
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Nome e cognome della/del PI |
Dr. Dario Brunetti |
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Acronimo |
PANTHER |
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ID progetto |
1740526 |
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Ente ospitante |
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta – Milano |
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Patologia di interesse |
Malattia di Leigh |
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Area di Ricerca |
Malattie rare |
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Data di inizio Progetto |
1° maggio 2021 |
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Data di fine Progetto |
30 aprile 2024 |
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Importo assegnato |
€557.800,00 |
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Tipo Progetto |
Individuale |
PROJECT SUMMARY
Le mutazioni di Surf1 rappresentano la principale causa di sindrome di Leigh (LS), una malattia genetica neuro metabolica rara con esordio nei primi mesi di vita che causa gravi disabilità neuro- muscolari e la morte del paziente nei primi tre anni di vita. Surf1 è coinvolto nel corretto funzionamento dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula. Recentemente abbiamo sviluppato dei sofisticati modelli preclinici sia in vitro (Organoidi cerebrali da cellule di pazienti) che in vivo (Suini Surf1KO) che ci hanno permesso di capire che le mutazioni di SURF1 causano un blocco metabolico della cellula che ostacola il corretto differenziamento dei neuroni durante il neurosviluppo. Durante i primi due anni del progetto PANTHER, abbiamo utilizzato questi modelli per sviluppare:
1) una Terapia Metabolica Neonatale, volta a ripristinare il metabolismo cellulare durante il neurosviluppo postnatale.
2) una Terapia Genica Fetale In Utero, volta a ripristinare l’espressione del gene Surf1 in fase prenatale.
Durante il primo anno di attività abbiamo testato su sistemi in vitro 2D (precursori neurali NPCs in differenziamento) l’efficacia di un modulatore del metabolismo mitocondriale (PD-0E7). Questo composto è risultato efficace nell’aumentare la fosforilazione ossidativa nelle cellule trattate, favorendone i processi di differenziamento che sono alterati nella sindrome di Leigh.
Durante questo secondo anno abbiamo testato PD-0E7 su sistemi in vitro 3D (Organoidi cerebrali mutati in SURF1). Anche in questo modello PD-0E7 che si è rivelato efficace nel favorire i processi di neurodifferenziamento, prevenendo le alterazioni strutturali osservati negli organoidi mutati non trattati. Abbiamo anche testato lo stesso composto sui suini neonati. I dati preliminari ottenuti in vivo (sebbene ancora preliminari) hanno evidenziato un importante effetto di PD-0E7 sul miglioramento dello stato di salute generale dei suinetti SURF1KO. Contemporaneamente siamo stati in grado di metter a punto in vivo un efficiente protocollo per la terapia genica fetale in utero.
Una breve presentazione PowerPoint del progetto è disponibile qui.
Il booklet relativo ai 16 progetti finanziati è disponibile qui.